诺华深度拓展放射配体疗法：精准定位，精准打击，为前列腺癌治疗开启新篇章

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，“《柳叶刀》前列腺癌重大报告”指出，预计全球前列腺癌病例数将从2020年的每年140万例增加到2040年的每年290万例，患病人数将翻倍，其中，中低收入国家的增幅最大;预计全球每年死于前列腺癌的人数将从2020年的37.5万增加到2040年的近70万，增幅约为85%[1]。而我国前列腺癌人数总体也呈增长趋势。不容忽视的是，前列腺癌的高度异质性使其临床管理复杂且具有挑战性。

早期前列腺癌患者经手术或根治性放疗可以取得良好的疗效，甚至治愈。但出现局部进展或转移时，一般需要联合治疗。多学科协作是前列腺癌精准诊疗的发展趋势，镥-177标记前列腺特异性膜抗原放射性配体疗法(177Lu-PSMA-RLT)是目前前列腺癌诊疗领域重点关注的热点，以PSMA为靶点的177Lu-PSMA-RLT的安全性和有效性也已经得到广泛认可，为肿瘤患者带来了新曙光。

放射配体疗法，实际上是一种偶联药物，是将放射性核素的螯合物偶联在能够与肿瘤特异性结合的分子上，进而精准识别并杀死癌细胞。它犹如具备精准打击肿瘤细胞能力的“肿瘤定位导弹”，实现了对癌细胞的精准打击和高效清除。

中国医学科学北京协和医院核医学科主任霍力教授认为，随着核医学诊疗一体化的发展，以放射配体疗法为代表的放射性药物极有希望成为肿瘤治疗的新支柱，改变癌症治疗的未来。

▋披沙简金，RLT独特结构带来精准抗癌机制

作为放射配体疗法领域的行业领导者，诺华在放射配体疗法领域开疆拓土，源于2017年的一次关键性战略收购。当年10月，诺华以39亿美元收购了法国Advanced Accelerator Applications(AAA)，此举不仅为其带来了微量放射性化合物的技术平台，还包括了首个获得美国FDA批准的用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射配体疗法药物。2018年，诺华再次扩大其在放射配体疗法领域的版图，以21亿美元收购了Endocyte公司，并获得了治疗前列腺癌患者的放射配体疗法药物。

两种获批药物中的放射性核素都是镥-177，但放射性核素不止一种，为什么镥-177能成为“天选之子”?霍力教授表示，镥-177在衰变过程中释放3种不同能量的β射线，能量分别为498 keV(79.3%)、380 keV(9.1%)和176 keV(12.2%)，在软组织中的平均和最大作用距离分别为0.28和1.80 mm，能够有效辐射肿瘤病灶部位并引起细胞DNA断裂，从而杀死癌细胞[2];还会释放少量能量分别为112.9 keV(6.4%)和208.4 keV(11.0%)的γ射线，可用于单光子发射CT(SPECT)/CT以观测放射性药物在体内的分布和代谢情况。

但是，只有镥-177这个“炸弹”并不行，还需要为它安装一个“GPS”定位系统，成功将“炸弹”导向肿瘤病灶才能成为“肿瘤定位导弹”。177Lu-PSMA-RLT的作用原理即靶向配体会与癌细胞上的特定标志物或受体结合，结合后放射配体会通过内吞作用被内化到癌细胞内，在肿瘤细胞内持续释放治疗性核素，从而达到抗肿瘤疗效[3]。

图1 放射配体疗法药物的结构和作用机制

北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授介绍说，放射配体疗法目前已经被成功用于晚期转移性去势前列腺癌(mCRPC)的治疗，这主要归功于对PSMA——即前列腺特异性膜抗原的研究，这是一种表达于前列腺上皮细胞的前列腺膜特异性结合蛋白，被证实广泛表达于前列腺癌，同时约80%的前列腺癌患者存在PSMA过表达，且PSMA的表达水平与前列腺癌的疾病进展高度相关。

2022年起，放射配体疗法陆续在美国、欧盟和其他国家被批准用于治疗既往经ARPI和紫杉烷化疗进展且PSMA阳性的mCRPC成年患者。这种疗法的问世，解决了mCRPC患者缺乏有效治疗手段的难题，其获批基于关键III期VISION研究结果，该研究中放射配体疗法药物同时达到总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)两个主要终点，与标准治疗相比，降低了患者38%的死亡风险和60%的影像学进展或死亡风险。

▋即用即给，破解极具挑战的RLT供应链难题

在放射配体疗法这一赛道上取得成功，研发仅仅是万里长征第一步。放射性同位素需要在特殊的核反应堆或发生器中生产，然后运往生产设施，通过一种称为放射性标记的化学过程将放射性同位素与肿瘤靶向配体结合在一起。合成品通过质量检测后，会被包装到特殊的铅屏蔽容器中，作为“即用即给” 的放射配体疗法运往医院或诊所。

整个生产运输过程中，放射性核素独有的“半衰期”给药物的临床应用带来了巨大的供应链挑战。以目前诺华获批的两种药物为例，治疗前列腺癌的放射配体疗法药物有效期从出厂开始算起只有120小时，治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射配体疗法药物则更短，只有72小时。

有限的有效期，要求从生产到使用的整个过程必须在极短的时间内完成，以确保药物疗效。这对质量控制提出了极高的要求，不仅要确保药物的快速生产，还要保证在整个生产过程中的高标准和一致性。

与此同时，对运输过程中时间的精准度和速度也提出了更高要求：任何生产或运输过程中的中断或特殊情况，如海关检查、天气影响等，都可能导致药物失效，从而延误患者的治疗时间。

因此，需要精心规划治疗的时间计划，以及针对不同地区(尤其是较远地区)的运输策略和物流管理，确保药物能够在有效期内安全、准时地送达医疗机构。

▋全球布局，诺华构建RLT速度与质量底气

为了解决放射配体疗法药物短暂的生产供应周期限制问题并满足患者日益增长的临床需求，诺华在全球范围内布局放射配体疗法生产基地，构建了一套完善的物流体系和服务体系，以确保药物的稳定供应，满足全球患者的需求。

2023年4月，诺华位于美国米尔本的生产基地获得FDA批准，标志着公司对美国患者群体的供应能力得到显著加强;2023年5月，诺华在西班牙萨拉戈萨的生产基地也获得了批准，进一步扩大了对欧盟市场的供应能力;2024年1月，诺华位于印第安纳波利斯的放射配体疗法新生产基地也获得FDA批准，该基地占地70000平方英尺，是目前全球最大、最先进的RLT生产基地，并首次在行业内引入全自动生产线，实现了供应链、制造与分销流程的全面自动化。

在中国，诺华于2023年12月宣布投资超过6亿人民币在浙江省海盐县建立新的生产基地，已于2024年7月奠基启建，预计2026年底投入运营。

这一系列关键布局确保了诺华能够迅速响应市场需求，实现“120小时”的黄金救治时间。目前在美国，按照治疗计划接受放射配体疗法给药的患者比例已经接近100%，为肿瘤患者争取到了宝贵的生命希望。

▍参考资料

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.

[2] Marinova M, Mücke M, Mahlberg L, et al. 2018. Improving quality of life in patients with pancreatic neuroendocrine tumor following peptide receptor radionuclide therapy assessed by EORTC QLQ-C30. Eur J Nucl Med Mol Imaging 45(1): 38-46

[3] Kratochwil C, et al. J Nucl Med. 2016;57(8)1170-1176.

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